Les travaux de Fabien Van Coppenolle et de Sylvie Ducreux, respectivement PU et MCU, et d’autres membres de l’équipe 5 de CarMeN, viennent d’identifier et caractériser des variants humains du canal TRPV1 qui confèrent une sensibilité musculaire à l’exposition  aux anesthésiques volatiles laissant suggérer que TRPV1 joue un rôle critique dans l’homéostasie calcique aberrante observée dans l’Hyperthermie maligne.

L’hyperthermie maligne (HM) est un trouble pharmacogénétique résultant d’une libération incontrôlée du calcium musculaire due à une anomalie du mécanisme de libération du calcium du réticulum sarcoplasmique (RS) déclenchée par l’inhalation d’ anesthésiques halogénés. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués sont encore mal connus. Nous avons cherché à identifier les variants du récepteur TRPV1 dans la séquence codante entière chez les patients qui ont développé une sensibilité à l’HM d’étiologie inconnue. Des études fonctionnelles in vitro et in vivo ont été réalisées dans un système d’expression hétérologue, des souris trpv1 -/- et un modèle murin d’HM humaine.

Nous avons identifié des variants de TRPV1 chez deux patients. Nos résultats montrent que leur expression hétérologue dans les muscles des souris trpv1 – / – augmente fortement  la libération de calcium du RS lors de la stimulation anesthésique halogénée, suggérant qu’ils pourraient être responsables du phénotype d’HM. Nous avons ensuite confirmé nos résultats in vivo en utilisant des souris avec une mutation knock-in (Y524S) dans le récepteur de la ryanodine de type I (Ryr1) (mutation analogue à la mutation Y522S associée à l’HM chez l’Homme). Enfin, nous avons montré que l’antagoniste de TRPV1, la capsazépine, ralentit la réponse hypermétabolique induite par la chaleur dans ce modèle.

Par conséquent, nous proposons que TRPV1 pourrait conférer une susceptibilité génétique à l’HM et pourrait ainsi représenter une cible thérapeutique de choix pour la prévention de la pathologie.

 

TRPV1 variants impair intracellular Ca2+ signaling and may confer susceptibility to malignant hyperthermia.

Fabien Vanden Abeele , Sabine Lotteau , Sylvie Ducreux , Charlotte Dubois , Nicole Monnier , Amy Hanna , Dimitra Gkika , Caroline Romestaing , Lucile Noyer , Matthieu Flourakis ,Nolwenn Tessier , Ribal Al-Mawla , Christophe Chouabe , Etienne Lefai , Joël Lunardi , Susan Hamilton , Julien Fauré , Fabien Van Coppenolle  & Natalia Prevarskaya

Genetics in Medicine (2018)

DOI: 10.1038/s41436-018-0066-9

https://www.nature.com/articles/s41436-018-0066-9

Contacts:

Fabien Van Coppenolle

Equipe 5 – Laboratoire CarMeN

Mail :fabien.van-coppenolle@univ-lyon1.fr

 

 

Illustration du profil de Sylvie BIDAULT-DUCREUXSylvie Ducreux

Equipe 5 – Laboratoire CarMeN

Mail :sylvie.ducreux@univ-lyon1.fr