Notre organisme est soumis au quotidien à des transitions nutritionnelles, des passages cycliques d’un état à jeun à un état post-prandial. Nos organes disposent de différents systèmes hormonaux et enzymatiques pour adapter leur métabolisme à ces changements nutritionnels. Plus particulièrement, le foie joue un rôle clé dans le contrôle de l’homéostasie glucidique et dispose de différents « senseurs » du glucose afin de réguler son métabolisme oxydatif et déterminer s’il doit produire du glucose (à jeun) et stocker celui (état post-prandial), principalement sous forme de glycogène et de lipides. Les travaux de l’équipe 3 animés par Jennifer Rieusset viennent de démontrer que les points de contact entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique (RE), appelés MAM (Mitochondria-associated ER membranes), constitue un nouvel élément de « glucose-sensing » permettant d’adapter la dynamique et la fonction mitochondriale à l’état nutritionnel.

Ainsi nous avons identifié que le passage d’un état à jeun à un état nourrit diminue les interactions mitochondrie-RE dans le foie de souris. Nous avons par la suite démontré in vitro que c’était la présence de fortes concentration de glucose qui était responsable de la diminution de l’intégrité des MAM, via l’activation de la voie des pentoses phosphates et la phosphatase PP2A. Cette régulation des MAM par le glucose induit une fission des mitochondries et diminue leur respiration. En effet, la prévention de la diminution des MAM abolit les altérations mitochondriales induites par le glucose, tandis qu’une altération expérimentale des MAM mime l’effet du glucose sur la dynamique et la fonction mitochondriale. De manière intéressante, cette régulation des MAM par le glucose est absente dans le foie de souris obèses et diabétiques qui présentent une altération chronique des MAM, des mitochondries fragmentées et une respiration mitochondriale réduite. L’ensemble de ces données indiquent donc que les MAM permettent au foie d’adapter le métabolisme mitochondrial à la disponibilité en glucose et pointent PP2A comme une cible importante pour moduler les interactions mitochondrie-RE au niveau du foie. Enfin, ces données suggèrent que la perte de régulation des MAM par le glucose pourrait participer aux dysfonctionnements mitochondriaux et aux perturbations métaboliques hépatiques associés à l’obésité et au diabète.

Nous proposons que ce nouveau mécanisme de régulation des MAM par le glucose participe à la flexibilité métabolique du foie. A jeun, le foie utilise préférentiellement les acides gras libres en provenance du tissu adipeux et les interactions optimales entre la mitochondrie et le RE favorise leur oxydation mitochondriale. A l’état nourri, l’augmentation massive du flux de glucose dans le foie oriente son stockage sous forme de glycogène et de triglycérides. Dans ces conditions, la diminution des interactions mitochondrie-RE contribue à freiner son oxydation mitochondriale.

 

Theurey , Tubbs E, Vial G, Jacquemetton J, Bendridi N, Chauvin MA, Alam MR, Le Romancer M, Vidal H, Rieusset J. Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes allow adaptation of mitochondrial metabolism to glucose availability in the liver. J Mol Cell Biol. 2016 Apr;8(2):129-43. PubMed

 

Contact:

trombi-jrieussetJennifer Rieusset

Equipe 3 – Laboratoire CarMeN
Mail :jennifer.rieusset@univ-lyon1.fr