Les lésions de reperfusion sont responsables en grande partie du développement de l’infarctus du myocarde. Ceci est essentiellement dû à l’induction massive de la mort cellulaire au cours des premières minutes qui suivent le rétablissement du flux sanguin et du niveau d’oxygène. L’ AZP-531 est un analogue de la ghréline non-acylée actuellement en développement clinique pour des applications dans le cadre des maladies métaboliques. Cet analogue a été optimisé pour avoir une biodisponibilité plus importante tout en gardant le même profil pharmacologique que la ghréline non-acylée. Cette étude menée par l’Equipe 5 dirigée par M. OVIZE montre un effet cardioprotecteur de l’AZP-531 dans l’ischémie/reperfusion (IR) et a recherché les mécanismes moléculaires impliqués dans cette protection.

In vivo, le post-conditionnement avec l’AZP-531 dans un modèle murin C57BL6 d’IR induit une diminution significative de la taille de l’infarctus. L’analyse par western blot des zones à risques des différents groupes montre que l’AZP-531 active Akt, ERK1-2 ainsi que deux effecteurs de mTORC1: S6 et 4EBP1. Nous avons également montré une inhibition du clivage de la caspase 3 et de la translocation de Bax à la mitochondrie. AZP-531 a été également capable de stimuler la production d’antioxydants et de diminuer la production mitochondriale de H2O2 contribuant ainsi à la réduction de l’accumulation des ROS.

AZP-531 présente un effet cardioprotecteur lorsqu’il est administré en postconditionnement dans un modèle murin C57BL6 d’IR. Le traitement avec AZP-531 a permis de protéger le myocarde de la mort cellulaire dans les premières minutes de reperfusion en agissant simultanément sur : la stimulation de la synthèse protéique, l’inhibition de l’apoptose induite par Bax et la caspase3 ainsi que la réduction de l’accumulation des ROS et de la nécrose engendrée par le stress oxydant.

AZP-531 semble prometteur pour le traitement des lésions de l’IR cardiaque.

basic research in Cardiology Journal

Rania Harisseh R.,  Bruno Pillot, Abdallah Gharib,  Lionel Augeul, Noelle Gallo-Bona, Rene Ferrera,  Joseph Loufouat, Thomas Delale, Soraya Allas, Thierry Abribat, Claire Crola Da Silva and Michel Ovize, Basic Research in Cardiology, dec. 2016; DOI 10.1007/s00395-016-0595-9 PubMed

Contact:

Michel OVIZE

Equipe 5 – Laboratoire CarMeN
Mail :michel.ovize@chu-lyon.fr