Le muscle squelettique est le principal tissu responsable de la captation du glucose en réponse à l’insuline, il joue donc un rôle majeur dans la régulation de la glycémie après les repas. En situation d’insulino-résistance, le muscle est moins capable d’utiliser le glucose en réponse en l’insuline, participant ainsi à l’hyperglycémie des patients diabétiques, responsable de complications graves. Toute stratégie visant à améliorer la sensibilité à l’insuline du muscle squelettique permettrait donc de diminuer l’hyperglycémie des patients diabétiques et améliorer les complications associées. Tel est l’enjeu actuel des études visant à identifier de nouveaux mécanismes en cause dans l’insulino-résistance musculaire. Les travaux de l’équipe 3 animée par Jennifer Rieusset, en collaboration avec les équipes 2 et 5, viennent de mettre en évidence le rôle critique de la perte d’interaction entre le réticulum endoplasmique (RE) et la mitochondrie dans le développement de l’insulino-résistance musculaire, laissant entrevoir de futures pistes pour améliorer la glycémie des patients diabétiques.

 

Dans l’étude publiée le 11 janvier 2018 dans le journal Diabetes, nous démontrons que la communication entre le RE et la mitochondrie joue un rôle clé dans le contrôle de l’action de l’insuline dans le muscle et qu’un défaut de communication est associé à l’insulino-résistance musculaire dans les modèles animaux et chez l’homme. Plus spécifiquement. Les principales avancées de ces travaux sont :

  • Les contacts mitochondrie-RE sont altérées dans le muscle squelettique de différents modèles murins d’insulino-résistance et de diabète de type 2, et ce défaut de communication intracellulaire précède l’installation de la dysfonction mitochondriale et de l’insulino-résistance musculaire.
  • L’induction d’une insulino-résistance dans des myotubes humains en culture primaire est associée à une diminution des interactions et des échanges calciques entre le RE et la mitochondrie, et l’augmentation des ces contacts structuraux prévient l’IR induite par le palmitate.
  • Diminuer les interactions mitochondrie-RE est suffisant pour altérer l’action de l’insuline dans le muscle in vitro et in vivo.
  • Les myotubes de patients obèses avec ou sans diabète, qui conservent leurs défauts de sensibilité à l’insuline en culture, présentent une diminution significative des interactions mitochondrie-RE, comparé à des myotubes de sujets contrôles.

Par conséquent, une perte de communication entre ces deux organites pourrait être une altération commune à plusieurs tissus sensibles à l’insuline, et donc pourrait jouer un rôle majeur dans l’hyperglycémie des patient diabétiques. Trouver des stratégies visant à améliorer cette communication pourrait ainsi constituer une nouvelle piste de traitement pour améliorer la sensibilité à l’insuline et l’homéostasie glucidique au cours du diabète de type 2. Pour cela, de futures études visant à mieux comprendre comment sont régulées ces contacts mitochondrie-RE et comment ils participent au contrôle de l’action de l’insuline sont nécessaires, afin d’identifier de nouvelles stratégies pour moduler la communication entre ces deux organites et espérer améliorer les maladies métaboliques.

 

 Un défaut de communication entre le RE et la mitochondrie participe à l’insulino-résistance musculaire. En situation physiologique, le RE et la mitochondrie interagissent et échanges du calcium et cela participe au contrôle de l’entrée de glucose stimulée par l’insuline dans le muscle squelettique, et donc au maintien de la normoglycémie. En situation d’insulino-résistance, les deux organites interagissent moins, perturbant les transferts de calcium, et probablement la fonction mitochondriale, et altérant ainsi l’action de l’insuline. La diminution du transport de glucose en réponse à l’insuline qui en résulte participe ainsi à l’hyperglycémie que l’on retrouve en situation d’obésité et de diabète de type 2 et qui est source de complications graves.

Tubbs E, Chanon S, Robert M, Bendridi N, Bidaux G, Chauvin MA, Ji-Cao J, Durand C, Gauvrit-Ramette D, Vidal H, Lefai E, Rieusset J. Disruption of Mitochondria-Associated Endoplasmic Reticulum Membranes (MAMs) Integrity Contributes to Muscle Insulin Resistance in Mice and Humans. Diabetes. 2018 Jan 11. pii: db170316. doi: 10.2337/db17-0316. [Epub ahead of print] PMID: 29326365

 

L’article de vulgarisation relatif à cette publication est en ligne sur inserm.fr :

https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/resistance-insuline-histoire-communication

 

Contact:

Jennifer RIEUSSET

Equipe 3 – Laboratoire CarMeN
Mail :jennifer.rieusset@univ-lyon1.fr