Les mitochondries et le réticulum endoplasmique (RE) sont deux organites intracellulaires qui jouent un rôle clé dans l’homéostasie calcique et dans le métabolisme énergétique. Des altérations mitochondriales, un stress du RE, et des perturbations de l’homéostasie calcique ont été associés de manière indépendante à l’insulino-résistance hépatique. De manière intéressante, ces deux organites interagissent au niveau de points de contact appelés MAM (mitochondria-associated membrane) pour échanger du calcium et une altération de l’intégrité des MAM a été récemment associée à l’insulino-résistance hépatique. Par conséquent, un défaut de transfert calcique du RE vers la mitochondrie pourrait constituer un bon mécanisme reliant le défaut d’intégrité des MAM aux altérations de la signalisation de l’insuline dans le foie. C’est ce que les travaux de l’équipe 3 animés par Jennifer Rieusset, en collaboration avec l’équipe 5 dirigée par le Pr Michel Ovize, viennent de démontrer en utilisant un modèle de souris invalidées pour la cyclophiline D, précédemment utilisé par les mêmes équipes pour démontrer que ces souris présentaient une altération de l’intégrité des MAM et une insulino-résistance hépatique (Tubbs E et al. Diabetes 2014).

Nous avons démontré qu’une inhibition pharmacologique et génique de la CypD diminuait les interactions mitochondrie-RE, le transfert de calcium inter-organelle, et la signalisation de l’insuline dans des cellules HuH7. Les mêmes observations ont été confirmées dans des hépatocytes primaires de souris CypD-KO. De manière intéressante, ce défaut de transfert calcique dans le foie des souris CypD-KO est associé à un stress du RE, une diminution de la fonction mitochondriale, une accumulation de lipides (TG et DAG) et une activation des kinases de stress JNK et PKCe dans le foie. L’inhibition spécifique in vitro de ces deux kinases démontrent que c’est l’activation de la PKCe qui participe aux altérations de la signalisation de l’insuline induites par l’inhibition de la CypD. Par conséquent, nous proposons que la diminution de l’intégrité des MAM associée à la perte de la CypD induit une insulino-résistance hépatique principalement via un défaut de transfert calcique qui altère le fonctionnement de la mitochondrie et du RE, responsable alors d’une accumulation de lipides et d’une activation de la PKCe. Cibler les échanges calciques entre le RE et la mitochondrie pourrait donc constituer une nouvelle piste pour améliorer l’insulino-résistance hépatique.

Rieusset J, Fauconnier J, Paillard M, Belaidi E, Tubbs E, Chauvin MA, Durand A, Bravard A, Teixeira G, Bartosch B, Michelet M, Theurey P, Vial G, Demion M, Blond E, Zoulim F, Gomez L, Vidal H, Lacampagne A, Ovize M. Disruption of calcium transfer from ER to mitochondria links alterations of mitochondria-associated ER membrane integrity to hepatic insulin resistance. Diabetologia. 2016 Mar;59(3):614-23. PubMed

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Jennifer Rieusset

Team 3 – Laboratoire CarMeN
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