Soutenance de thèse de Mme Mariam WEHBI (EDISS)
Le récepteur du froid TRPM8 orchestre le métabolisme et la sécrétion des lipides par la régulation du SCD1 : implication de la physiologie de la prostate au syndrome métabolique et à l’insuffisance cardiaque.
Composition du jury proposé
| M. Fabien VAN COPPENOLLE | Université Lyon 1 | Directeur de thèse |
| M. Mazen KURDI | Université Libanaise Liban | Directeur de thèse |
| Mme Emmanuelle CANET-SOULAS | Université Lyon 1 | Examinatrice |
| Mme Jamilah BORJAC-NATOUR | Université Arabe de Beyrouth Liban | Rapporteure |
| M. José-Manuel CANCELA | CNRS Gif-sur-Yvette | Rapporteur |
| Mme Halima OUADID- AHIDOUCH | Université de Picardie Jules Verne Amiens | Rapporteure |
| Mme Lise RODAT-DESPOIX | Université de Picardie Jules Verne Amiens | Examinatrice |
| M. Gabriel BIDAUX | INSERM Lyon | Invité |
| M. Yves GOURIOU | Université Lyon 1 | Invité |
Liste des horaires :
- Le 19 décembre 2024 de 13h30 à 15h30
Faculté d’Odontologie 11 Rue Guillaume Paradin 69008 Lyon Salle : des thèses
Titre de la thèse : Le récepteur du froid TRPM8 orchestre le métabolisme et la sécrétion des lipides par la régulation du SCD1 : implication de la physiologie de la prostate au syndrome métabolique et à l’insuffisance cardiaque.
Résumé
Le syndrome métabolique (MetS) représente une constellation d’anomalies interconnectées, dont
l’obésité, la résistance à l’insuline, la dyslipidémie athérogène et l’hypertension. Tous ces facteurs
augmentent le risque de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2. La dysrégulation du
métabolisme lipidique et la perte de flexibilité métabolique jouent un rôle central dans la
pathogenèse du MetS et de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF). La
stéaroyl CoA désaturase 1 (SCD1), l’enzyme goulot d’étranglement qui convertit les acides gras
saturés (AGS) en formes monoinsaturées (AGMI), a été proposée pour jouer un rôle clé dans le
développement du MetS. Cette enzyme a été largement étudiée dans le cadre d’études
métaboliques portant sur la physiopathologie cardiovasculaire. Nos résultats in vitro ont révélé que
le récepteur du froid TRPM8 régule l’expression du SCD1 dans les cellules épithéliales de la prostate.
Le récepteur transitoire de la mélastatine 8 (TRPM8), le récepteur du froid et du menthol, est
essentiel à la thermosensation, bien que son rôle dans les organes du corps ne soit pas encore clair.
En plus de TRPM8, nous avons précédemment cloné plusieurs isoformes, comme 4TM-TRPM8, qui
peut être exprimé avec ou sans TRPM8. Dans nos travaux récents, nous avons caractérisé TRPM8(85)
humaine dans les membranes du réticulum endoplasmique (RE) près de l’appareil de Golgi (AG) et
dans les mitochondries des cellules épithéliales de la prostate. L’inhibition de TRPM8(85) induit une
accumulation de gouttelettes lipidiques, une expansion et une fragmentation de l’AG, qui sont
associées à une diminution du trafic vésiculaire vers le plasmalemme. En outre, l’analyse lipidomique
révèle une forte augmentation des acides gras insaturés (AGI), induite par l’inactivation de
TRPM8(85) et, dans une moindre mesure, par l’inactivation de TRPM8. L’augmentation des AGI est
due à l’induction du gène ∆9 de la stéaroyl désaturase (Scd1). L’inhibition de SCD1 ou l’incubation
avec du palmitate empêche l’expansion de l’AG dans les cellules silencieuses TRPM8(85). Enfin, nous
avons démontré que TRPM8 régule SCD1 via le récepteur des androgènes. Comme SCD1 est un
acteur majeur de la lipogenèse qui, lorsqu’il est dérégulé, entraîne des perturbations métaboliques,
nous sommes passés à des études in vivo axées sur le phénotype métabolique de souris présentant
une délétion globale de TRPM8. Nous avons observé des changements dans le profil lipidique de la
prostate, du foie et du cœur chez les souris TRPM8 KO au niveau des AGMI, des AGS et d’autres
espèces lipidiques. Dans le contexte du MetS développé chez ces souris KO à la suite d’un régime
riche en graisses et en saccharose (HFHSD), nos résultats ont montré que les souris TRPM8 KO
soumises au HFHSD présentaient un meilleur métabolisme du glucose et une sensibilité accrue à
l’insuline. Dans le groupe TRPM8 KO sous HFHSD, le foie présentait une accumulation accrue de
lipides par rapport aux souris WT. L’analyse échocardiographique a confirmé un développement
précoce de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) chez les souris WT
(augmentation de E/E’), alors que les souris KO étaient protégées. L’analyse transcriptomique a
principalement révélé des profils de métabolisme lipidique distincts entre les différents groupes de
souris. En conclusion, nos résultats démontrent que la dysrégulation de TRPM8 entraîne des
modifications du profil lipidique dans des modèles in vitro et in vivo. Cela fait de TRPM8 une nouvelle
cible potentielle pour le maintien de l’homéostasie du métabolisme lipidique, en particulier dans le
cadre du MetS et du développement éventuel de l’HFpEF.
Mots-clés : TRPM8,SCD1,Syndrome métabolique,le métabolisme des lipides