Résumé
Au cours des 20 dernières années, mon thème de recherche s’est centré sur l’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans les lésions de reperfusion du myocarde ischémique. Soucieux de contribuer au bien-être des patients, ma stratégie de recherche a toujours combiné recherche fondamentale et recherche clinique afin de pouvoir répondre aux besoins des cliniciens et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques ciblant en particulier les dysfonctions mitochondriales et la dyshomeostasie calcique au cours des lésions de reperfusion du myocarde.
Physiologiste de formation, lors de ma thèse effectuée au sein de l’équipe « Cardioprotection », sous la direction du Pr. M. Ovize (Lyon), l’ensemble de mes travaux a contribué à identifier la transition de perméabilité mitochondriale comme un acteur clé de la mort cellulaire contemporaine du rejet aigu du greffon cardiaque et après un infarctus du myocarde. Par la suite, j’ai rejoint le laboratoire du Pr. Edward Lesnefsky, expert international de la mitochondrie (Virginia Commonwealth University, USA), pour étudier et comprendre la régulation du pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTP). Mes travaux de postdoc ont ainsi conduit à la découverte d’un nouveau régulateur mitochondrial, la sphingosine-1-phosphate mitochondriale, impliquée dans la régulation de phosphorylation oxydative et de l’ouverture du PTP. De retour en France, bien qu’il aurait été salutaire de déterminer la structure même du PTP (à ce jour toujours discutée), j’ai choisi de poursuivre mes recherches dans la caractérisation d’un candidat idéal pour réguler ce pore « inconnu » à la fonction vitale. C’est ainsi que je me suis rapproché d’une protéine, la Glycogène Synthase Kinase 3 beta (GSK3β), qui est devenue un allier de choix pour la suite de mes recherches. En effet, dans un premier temps, j’ai montré que l’inactivation de cette kinase était indispensable pour maintenir le PTP fermé dans la protection induite par le postconditionnement ischémique. J’ai ensuite démontré que cette protection impliquait d’une part une action directe sur la mitochondrie en limitant la phosphorylation et la translocation de la Cyclophiline D à la membrane, connues pour catalyser l’ouverture du PTP, et d’autre part une action indirecte en limitant la surcharge calcique intracellulaire et mitochondriale, inductrices de la mort cellulaire à la reperfusion. Les mitochondries étant des organites cellulaires qui ne fonctionnent pas de manière isolée, j’ai alors élargi mon champ d’investigation en considérant le réseau de communication qu’elles pouvaient former avec le réticulum sarco-endoplasmique. C’est dans ce cadre que mes travaux récents ont identifié un nouveau rôle clé de la pompe réticulaire calcique, SERCA2, dans la régulation de l’homéostasie calcique cellulaire au cours de l’infarctus du myocarde. En effet, nous avons démontré que les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique avaient un taux de phosphorylation de SERCA2 élevé, et que de limiter in vivo cette modification post-traductionnelle conférait une cardioprotection en augmentant l’activité de la pompe SERCA2, empêchant la surcharge calcique cellulaire et mitochondriale, et en améliorant considérablement le couplage excitation-contraction des cardiomyocytes à la reperfusion. Ces travaux fournissant des informations précieuses sur la pertinence physiopathologique de réguler l’homéostasie calcique via la phosphorylation de SERCA2 dans le contexte des maladies cardiaques, mes résultats ont donc ouvert la voie à la conception de nouvelles approches thérapeutiques cliniques pour soulager l’insuffisance cardiaque postischémique. C’est dans ce cadre que s’inscrit mon projet de recherche, qui a pour objectif d’améliorer la contractilité cardiaque des sujets atteints d’insuffisance cardiaque chronique. Je propose d’étudier en profondeur les mécanismes impliqués dans le développement de l’insuffisance cardiaque postischémique, avec un intérêt tout particulier pour la pompe réticulaire SERCA2a. Dans un premier temps, nous étudierons le REGULATOME et le DYNASOME de SERCA2a chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF). Ces données seront corrélées aux données cliniques des patients en vue d’identifier des marqueurs cellulaires et de créer une base de données clinico-biologique du degré de sévérité de la maladie. La mise en place de modèles précliniques d’HFrEF permettra de tester de nouvelles approches thérapeutiques permettant d’améliorer la contractilité des cœurs insuffisants, prérequis indispensables avant d’envisager une étude toxicologique et un essai clinique sur l’Homme.
En conclusion, mon parcours scientifique et les expériences acquises jusqu’à présent me confèrent une base solide pour envisager sereinement ma propre thématique de recherche dans cette nouvelle étape de ma carrière scientifique.
Domaines d’expertise : Recherche préclinique et translationnelle, Modèles In vivo, Infarctus du
myocarde, Insuffisance cardiaque post-ischémique, Lésions de reperfusion, Remodelage,
Cardioprotection, Mort cellulaire, Voies de signalisation, Métabolisme mitochondrial, Phosphorylation
oxydative, Transition de perméabilité mitochondriale, GSK3β, Pompe réticulaire SERCA2, Ca2+
