Résumé
Au cours des dix dernières années, mon thème de recherche a porté sur l’étude des
mécanismes de la mort du cardiomyocyte au cours de l’ischémie-reperfusion, afin de
développer de nouvelles stratégies de cardioprotection. Lors de ma thèse dans le laboratoire
de Michel Ovize (U1060-Lyon, France), mon travail a permis de mieux comprendre le rôle
de certaines fonctions mitochondriales dans ces phénomènes. Lors de mon post-doctorat
(Gyuri Hajnoczky, MitoCare, Philadelphie), j’ai décidé d’aller un pas plus loin en ciblant les
interactions réticulum-mitochondries et plus précisément le rôle de MICU1, un régulateur
de l’uniport calcique mitochondriale en conditions physiopathologiques. L’accomplissement
de mon post-doctorat combiné aux compétences en imagerie et en analyse calciques que
j’ai acquises m’ont permis de devenir chargée de recherche Inserm au sein du laboratoire
CarMeN-équipe IRIS dans le but de poursuivre une recherche translationnelle pour le
développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la mitochondrie et les flux
calciques dans les maladies cardiovasculaires (infarctus myocardique, AVC,
cardiomyopathie diabétique).
Récemment, j’ai démontré que la réduction de la concentration calcique mitochondriale,
suite à une diminution du transfert de Ca2+ du réticulum vers la mitochondrie, jouait un rôle
initiateur précoce mais réversible dans l’altération de la bioénergétique mitochondriale
cardiaque qui participe à la mise en place de la dysfonction contractile au cours de la
cardiopathie diabétique ( Dia et al, Basic Res Cardiol 2020).
Mon projet de recherche a donc pour but de rétablir la concentration calcique mitochondriale
en ciblant l’uniport, responsable de l’entrée de Ca2+ dans la mitochondrie, plus précisément
au niveau de l’interaction du régulateur MICU1 avec le pore MCU, dans un contexte
physiopathologie de surcharge calcique mitochondriale (infarctus du myocarde, AVC) ou de
délétion en Ca2+ mitochondriale (cardiopathie diabétique, insuffisance cardiaque).
D’une part, lors d’une surcharge calcique mitochondriale contribuant à la mort cellulaire,
comme dans l’infarctus du myocarde, nous déterminerons les mécanismes moléculaires
contrôlant l’interaction MICU1-MCU au cours de l’ischémie-reperfusion afin de mimer la
régulation de MCU par MICU1 comme stratégie thérapeutique (ANR JCJC MitoCare 2021).
En parallèle, grâce à une cohorte de patients suivis après infarctus du myocarde, nous
caractériserons au niveau clinique le phénotype inflammatoire et calcique des cellules
périphériques mononucléaires du sang (PBMC) que nous corrélerons aux données cliniques
des patients, afin d’identifier des marqueurs cellulaires complémentaires des marqueurs
plasmatiques. L’optimisation de nouveaux groupes de marqueurs de la sévérité de l’atteinte
myocardique et de la réponse aux traitements s’inscrit dans une stratégie à plus long terme
de développement de médecine personnalisée pour les patients atteints de maladies
cardioneurovasculaires (Fondation de l’Avenir).
D’autre part, dans un contexte de réduction du Ca2+ mitochondrial et donc de la
bioénergétique, et face à la prévalence croissante du diabète de type 2 (DT2) de nos jours
et son fort impact sur les maladies ischémiques, nous souhaitons mieux connaitre les
mécanismes conduisant au développement de la cardiopathie diabétique afin d’essayer de
déterminer des cibles thérapeutiques adaptées qui permettraient de limiter le
développement de la cardiopathie diabétique et son évolution vers l’insuffisance cardiaque.
Dans ce but, nous combinerons : 1) une étude pré-clinique sur un modèle murin de DT2
avec une approche thérapeutique d’activation de l’uniport calcique mitochondrial (Fondation
de France) ; et 2) une étude clinique de l’effet du DT2 chez des patients admis pour pontage
aorto-coronarien afin de comprendre le rôle du couplage calcique entre réticulum et
mitochondries dans la cardiopathie diabétique humaine pour mieux appréhender les
mécanismes moléculaires du DT2 dans le cœur humain (demande ANR PRCI 2023, en
attente de résultat). Cette recherche translationnelle permettra ainsi de valider ou améliorer
notre modèle murin de cardiopathie diabétique et de proposer de nouvelles stratégies
thérapeutiques pour la cardiopathie diabétique
