Équipe IRIS : « Ischemia-ReperfusIon Syndromes (IRIS) »

Axe 1 : Imagerie de la mort cellulaire et de l’inflammation

Responsable de l’axe : Marlène Wiart

Ces 5 dernières années ont été marquées par une révolution dans la prise en charge des patients présentant un accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi), avec l’avènement de la thrombectomie mécanique, en complément de la thrombolyse, pour déboucher les artères. Ce progrès thérapeutique considérable ne doit pas faire oublier le fait que l’AVCi demeure une pathologie très invalidante : seul 45% des patients thrombectomisés sont indépendants dans leur vie courante à 3 mois. De plus, 30 à 50% des patients traités par thrombectomie voient leur état clinique se dégrader de manière non expliquée malgré une revascularisation effective, ce qu’on appelle la « recanalisation futile ». Il existe donc un besoin urgent de thérapies de neuroprotection, afin de protéger le cerveau des dommages de l’ischémie et de la reperfusion. A ce jour, aucune des stratégies de neuroprotection validées au niveau préclinique ne s’est révélée efficace en clinique. Cet échec de la recherche translationnelle s’explique d’une part par une cascade physiopathologique complexe et encore mal comprise, mais aussi par des méthodes précliniques non transposables. Nous proposons de révéler les déterminants des lésions d’ischémie-reperfusion via des outils d’imagerie moléculaire permettant de caractériser et de monitorer les dommages tissulaires chez un même individu de manière longitudinale. Pour cela, nous nous appuyons sur notre expertise en matière d’imagerie multimodale (IRM, PET, CT, échographie) de l’œdème, de la perfusion, du métabolisme et de l’inflammation, en particulier l’imagerie du macrophage et de la dysfonction de la barrière hémato-encéphalique. L’enjeu est de mieux évaluer et de mieux sélectionner les traitements de neuroprotection susceptibles de passer la barre des essais cliniques, par la mise en œuvre d’une méthodologie robuste et translationnelle. Le développement d’outils d’imagerie compagnons (diagnostiques et théranostiques), et la validation des biomarqueurs d’imagerie associés, devrait faciliter le transfert clinique de nos découvertes. Ces méthodes d’imagerie pourront également être étendues aux syndromes d’ischémie-reperfusion touchant d’autres organes tels que le rein et le cœur. En conclusion, notre ambition est de contribuer à construire un pont à double sens entre recherches préclinique et clinique via l’imagerie moléculaire in vivo, avec l’espoir, à terme, de favoriser une prise en charge personnalisée des patients.

Axe 2 : Mécanismes moléculaires de l’ischémie reperfusion: Ca2+, mort cellulaire, métabolisme et inflammation

Responsable de l’axe : Mélanie Paillard

Les mécanismes moléculaires de l’ischémie-reperfusion commencent à être mieux connus, notamment dans le cœur avec un rôle clé de la mitochondrie dans la mort cellulaire. Nos précédents travaux ont montré que l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTP) jouait un rôle décisif dans la régulation de la mort cellulaire. Toutefois, les essais cliniques visant à inhiber sa fonction n’ont pas amélioré le pronostic vital des patients atteints d’un infarctus du myocarde ou d’un arrêt cardiaque. Nous avons donc reconsidéré notre recherche en cardioprotection en identifiant de nouvelles cibles moléculaires en amont du PTP, impliquées notamment dans les échanges calciques entre réticulum et mitochondries. Notre travail de recherche se concentre : 1) sur des canaux calciques réticulaires, dont le récepteur à l’IP3, le récepteur nociceptif au chaud TRPV1, le canal de fuite passive translocon et le récepteur au froid TRPM8; et 2) au niveau mitochondrial, sur l’entrée de Ca²⁺ via l’uniport calcique MCU/MICU1 et la régulation du PTP. Nous souhaitons déterminer les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation, impliquant notamment la kinase GSK3β et le facteur de transcription STAT3, en parallèle de l’étude de l’impact métabolique et inflammatoire de leur altération ou modulation. Depuis l’analyse moléculaires jusqu’à l’étude préclinique, notre recherche a pour but de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer le devenir à long terme des patients après un évènement d’ischémie-reperfusion tant au niveau cardiaque, cérébral que rénal.

Axe 3: Mécanismes du conditionnement et de la préservation d’organes & ingénierie

Responsable de l’axe : Gabriel Bidaux

Parmi les stratégies de protection contre les lésions d’ischémie-reperfusion en préclinique ou en clinique, l’hypothermie thérapeutique est appliquée en réanimation post-arrêt cardiaque, en pédiatrie néonatale, en chirurgie cardiaque et rénale, et en préservation d’organe. Les méthodes de conditionnement ischémique de type pré- et postconditionnement, local ou à distance, ont démontré des effets protecteurs dans les modèles précliniques et quelques résultats prometteurs en clinique. Cependant, ces méthodes, principalement étudiées de manière empirique, souffrent du manque de connaissance sur les mécanismes moléculaires impliqués. Cet axe de recherche du laboratoire s’appuie sur une méthodologie top-down et l’utilisation d’approches haut-débit non supervisées mais aussi d’approches ciblées innovantes (les récepteurs au froid) pour mieux décrire les mécanismes à l’œuvre. Notre objectif final est de pouvoir optimiser les protocoles cliniques utilisant le froid comme outil/moyen cytoprotecteur et thérapeutique. D’autre part, nous développons des solutions innovantes permettant d’optimiser la préservation des greffons en hypothermie profonde (Inovagraft, Prix innovation INSERM 2015), ainsi que le suivi des patients en réanimation post-arrêt cardiaque en hypothermie thérapeutique.

Au sein de cet axe de recherche multidisciplinaire et orienté vers la technologie, nous collaborons au développement de nouveaux systèmes et de nouvelles technologies permettant d’améliorer le suivi des patients post-reperfusion à l’hôpital ou de systèmes novateurs permettant de mieux étudier nos modèles animaux.

Cardiologie

1. Cardiologie

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès en France chez la femme, et la seconde cause chez l’homme, représentant plus de 120 000 patients par an (Santé Publique France). L’infarctus du myocarde est dû à une ischémie du muscle cardiaque. Si l’amélioration récente de la prise en charge de l’infarctus du myocarde, et notamment la reperfusion systématique (coronarographie et angioplastie) a permis de diminuer sa mortalité (15 000 décès par an en France), les évènements secondaires comme l’insuffisance cardiaque chronique (20 à 25% des patients après un infarctus) ou une récidive ischémique restent élevés et sont la cause estimée de 70 000 décès annuels. Plus la taille de l’infarctus est importante, plus les complications seront nombreuses et sévères. Nos thématiques de recherche clinique se focalisent sur : la recherche de biomarqueurs pronostiques post-infarctus précoces (afin de cibler la population à risque de présenter des complications dans le cadre du développement de la médecine personnalisée) et la recherche de traitements permettant de diminuer la taille de l’infarctus, d’améliorer le remodelage ventriculaire gauche et, in fine, de diminuer la morbi-mortalité post-infarctus (traitements cardioprotecteurs).

L’arrêt cardiaque fait environ 40 000 victimes par an en France. Sa mortalité est très élevée (92%) et peu d’avancées thérapeutiques ont été réalisées au cours de ces dernières années. Parmi les traitements post-arrêt cardiaques, l’hypothermie thérapeutique occupe une place importante grâce à des effets neuroprotecteurs supposés. Dans cette optique, nous développons des essais cliniques pour évaluer les effets de l’hypothermie thérapeutique chez les patients ayant présenté un arrêt cardiaque, mais également des travaux fondamentaux afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’œuvre. Nous nous attelons également à trouver des marqueurs pronostiques qui permettraient d’ajuster le traitement à chaque patient.

La chirurgie cardiaque (pontages aorto-coronariens, remplacement de valves, remplacement de l’aorte ascendante…), lorsqu’elle se réalise à cœur arrêté (sous circulation extracorporelle = CEC) est soumise aux effets délétères de l’ischémie-reperfusion. Une cardioplégie adaptée permet de prévenir partiellement ces effets délétères. Nous travaillons à développer de nouvelles stratégies de cardioprotection lors de la chirurgie cardiaque sous CEC ainsi qu’à décrire précisément les mécanismes intracellulaires responsables des dommages myocardiques au cours de la CEC.

Neurologie

2. Neurologie

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont une source majeure de handicap et sont dans 80% des cas de nature ischémique, liés à une occlusion artérielle. La thrombolyse intraveineuse et plus récemment la thrombectomie, qui consiste à désobstruer mécaniquement l’artère, permettent de réduire le handicap neurologique. Cependant, même en cas de désobstruction artérielle, les lésions cérébrales peuvent s’aggraver du fait de dommages secondaires liés notamment à l’intensité de la réaction inflammatoire post-ischémique. A ce jour, la compréhension de ces mécanismes demeure partielle, et constitue une limite aux stratégies de neuroprotection.

Afin de mieux appréhender ces phénomènes, nous avons constitué la cohorte HIBISCUS-STROKE (CoHort of Patients to Identify Biological and Imaging markerS of CardiovascUlar Outcomes in Stroke) incluant les patients pris en charge au sein de l’Unité Neurovasculaire de l’Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer de Lyon pour un AVC ischémique traité par thrombectomie dans le cadre du RHU MARVELOUS (ANR-16-RHUS-0009). Ces patients font l’objet d’une évaluation dynamique des marqueurs sanguins de la réponse inflammatoire et des lésions ischémiques en imagerie par résonance magnétique.

L’objectif de notre travail est de mieux caractériser les mécanismes de la réponse inflammatoire post-ischémique et préciser les stratégies de neuroprotection. Ces travaux ont déjà fait l’objet de plusieurs publications dans des revues internationales à comité de lecture.

Néphrologie

3. Néphrologie

Les maladies rénales concernent aujourd’hui 5 à 10% des français et sont associées à une importante morbi-mortalité cardiovasculaire. L’insuffisance rénale aiguë résulte d’un dysfonctionnement transitoire et le plus souvent réversible des reins, provoqué par un événement ischémique ou hémorragique, un sepsis ou la prise de médicaments néphrotoxiques. A l’inverse, l’insuffisance rénale chronique résulte d’une destruction progressive mais irréversible des reins. Dans environ 50% des cas, l’insuffisance rénale chronique est la conséquence d’un diabète ou d’une hypertension artérielle. En France, l’insuffisance rénale terminale concerne plus de 89692 personnes (Réseau REIN 2018) et nécessite pour assurer la survie des patients le recours à la dialyse ou à la transplantation rénale.

Les objectifs de notre projet sont donc : (1) de mieux appréhender la physiopathologie des dommages d’ischémie/reperfusion rénale ; (2) de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la survenue de la cardiopathie urémique et le risque cardio-vasculaire accru en situation d’insuffisance rénale ; (3) d’évaluer de nouvelles stratégies de protection et/ou de conservation d’organes telles que l’hypothermie thérapeutique, et (4) d’évaluer la performance rénale grâce à l’imagerie fonctionnelle.